Функциональная связанность структур головного мозга у больных нервной анорексией по данным ФМРТ состояния покоя: проспективное исследование

Введение.
Нервная анорексия (НА) по определению МКБ-10 (F50.0) — это расстройство пищевого
поведения, характеризующееся преднамеренным снижением массы тела, вызываемым и/или поддерживаемым самим пациентом. Распространенность НА в популяции составляет 1,2% среди женщин и 0,29% среди мужчин [1]. Заболевают в подавляющем большинстве случаев (90%) лица женского пола в возрасте от 12 до 24 лет. НА характеризуется самоиндуцированным голоданием и сильной потерей веса, навязчивым страхом увеличения веса или ожирения, искаженным образом тела и негативным отношением к употреблению пищи [2]. При этом у больных НА имеется нарушение интероцептивной обработки сигналов тела, что не только является предрасполагающим фактором к формированию расстройства, но и способствует его поддержанию уже на этапе выраженного снижения веса [3]. На сегодняшний день этиология НА до конца не изучена. Однако специалисты разных областей медицины предполагают многофакторное происхождение заболевания, при котором
нейробиологические отклонения могут способствовать возникновению, поддержанию и рецидиву НА [4–6]. В связи с тем, что НА является психическим расстройством с одним из самых высоких уровней летальности (18%) вследствие соматических нарушений и суицидальных попыток, крайне важно лучше понять нейробиологическую основу заболевания,
которая в настоящее время остается неясной [1].

Современные методы нейровизуализации позволяют получить важное представление о патофизиологии и нейробиологическом субстрате НА. Структурные методы нейровизуализации используются для изучения изменений отделов головного мозга у пациентов с НА, а функциональные — для выявления изменений нейронных сетей.

Применение структурных методов нейровизуализации, таких как воксельная морфометрия, позволили выявить не только общее уменьшение объемов серого и белого веществ головного мозга на фоне увеличения общего объема спинномозговой жидкости, но и определить наиболее специфичные области головного мозга, подверженные атрофическим изменениям (левый гипоталамус, левая нижняя теменная долька, правое чечевицеобразное ядро и правое хвостатое ядро), связанные с аппетитом и соматосенсорным восприятием [10, 11].

Функциональная нейровизуализация при НА представлена функциональной магнитно-резонансной томографией (фМРТ). При этом могут использоваться два ее варианта: с использованием специфических стимулов, исходя от основных симптомов, таких как задачи, связанные с едой, вознаграждением, а также задачи, связанные с исполнительным контролем [4, 7], и с помощью фМРТ состояния покоя. Изменение функциональной активности у больных НА было обнаружено в областях когнитивного контроля при просмотре изображений пищи. [8], в центральных передних поясно-полосато-таламических областях при выполнении задач на когнитивную гибкость [9], а также в задних теменных областях, префронтальной коре и островке в ответ на задачи, связанные с оценкой перцептивного и аффективного компонентов образа тела [7]. Результаты стимульной функциональной нейровизуализации показывают изменения вентральных лимбических цепей (которые включают миндалину,
передний островок, переднее вентральное полосатое тело, переднюю поясную и орбитофронтальную кору), а также дорсальных исполнительных цепей (которые, в частности, включают дорсальные области хвостатой, дорсолатеральной префронтальной и теменной коры), что может являться паттерном дисбаланса в обработке определенных видов информации. Эти два контура мозга в первую очередь вовлечены в тормозящие процессы при принятии решений и поведение, связанное с вознаграждением, таким образом, изменение в их функциональности может поддерживать симптоматику НА [4].

В течение последнего десятилетия разные авторы использовали подход фМРТ без стимулов, определяемый как фМРТ покоя [12–14]. В этих исследованиях участники помещаются в сканер в бодрствующем состоянии, не выполняя при этом какой-либо конкретной задачи. Такой подход позволяет проводить временные корреляции между активными областями мозга на основе спонтанных колебаний сигнала, зависящего от уровня оксигенации крови в мозге [12]. фMРТ покоя рассматривает функциональную связь областей мозга, в то время как традиционная, зависящая от задачи фМРТ касается активности определенных областей мозга в ответ
на стимул. Изучение функциональной связи в состоянии покоя дает информацию о функционировании нейронных сетей мозга, определяющих клиническую симптоматику расстройства [10].

С помощью фМРТ был идентифицирован ряд нейронных сетей, описывающих анатомически различные, но функционально связанные области мозга, которые демонстрируют сильную временную когерентность в мозге в состоянии покоя, и, как полагают, реализуют специфические наборы функций мозга [15, 16]. Особый интерес представляет сеть пассивного режима работы мозга (СПРРМ, DefaultModeNetwork, DMN) — сеть, которая активна без выполнения когнитивных заданий, но чья активность приостанавливается во время целенаправленного поведения [17]. Сеть пассивного режима работы мозга включает в себя такие области, как медиальная префронтальная кора, задняя поясная извилина/предклинье, гиппокамп и нижняя теменная кора, работает во время когнитивной активности, не ориентированной на цель, во время размышлений, возбуждениях низкого уровня, гомеостатической и саморегуляции, например, во время «сновидений наяву», и поддерживает автобиографическую, внутренне сфокусированную, декларативную, эпизодическую память о прошлом [16].

Сеть пассивного режима работы мозга антагонистически деактивируется и противопоставляется с сетью исполнительного контроля (central executive network, CEN), которая ориентирована на выполнение задач и лежит в основе исполнительного функционирования, такого как рабочая память, целенаправленное распознавание и контроль импульсов, обработка эмоций. Сеть исполнительного контроля включает в себя переднюю поясную и парацингулярную кору, вентролатеральную префронтальную кору, подкорковые области таламуса и парацингулярные извилины, нижнюю теменную дольку, большую часть задних отделов средней и нижней височных извилин, таламус [18, 19]. В дополнение к описанным выше существует множество других основных сетей состояния покоя, которые часто упоминаются в литературе [17, 12]. В частности, сенсомоторная и зрительная сети, сеть мозжечка, сеть мотивационной значимости (salience network), дорсальная сеть внимания и другие.

Изменения функциональной связанности в различных сетях состояния покоя были зарегистрированы при ряде психических заболеваний и, в том числе, при НА [20]. В одних исследованиях [21] была обнаружена повышенная функциональная связанность переднего островка с СПРРМ у больных НА по сравнению со здоровой контрольной группой. В других работах [22] сообщается о снижении активности предклинья у больных НА. Вместе с этим
в некоторых исследованиях, например у Phillipou A., не было выявлено различий функциональной связанности в СПРРМ между группами [23]. Хотя текущие данные о сетевом подключении в сети пассивного режима работы при НА неоднородны, они предполагают, что у больных все же существует коннектопатия в этой сети. Кроме того, измененные связи сети пассивного режима работы могут отражать специфические самофокусированные размышления в состоянии покоя и во время активной работы.

Для изучения визуально-пространственной и так называемой сенсорной обработки при НА исследовали медиальную, латеральную и вентральную зрительные сети, а также соматосенсорную сеть [21, 24]. Учитывая искаженную обработку образа тела у больных НА, функциональная связь этих областей мозга может дать представление о том, почему пациенты неверно воспринимают размеры своего тела. Пациенты с НА показали области сниженной связанности в вентральной зрительной сети, участвующей в пространственной памяти и представлении образов. При этом было продемонстрировано ухудшение зрительной памяти и снижение центральной когерентности при выполнении комплексного фигурного теста Рея–Остеррита, что коррелировало с различиями в связанности [24].

В других исследованиях зрительных сетей [23] выявлялось снижение функциональной связанности между вторичной и ассоциативной зрительными областями, а также между ними и первичной моторной областью, что может свидетельствовать о нарушениях зрительно-пространственной обработки, определяющих степень выраженности искажения образа тела, у больных НА.

Таким образом, до настоящего времени выявленные изменения функциональной связанности при НА носят противоречивый характер и до конца не выяснены.

Цель.
Изучить функциональную связанность в сетях состояния покоя у пациентов с НА.
Для достижения этой цели поставлены следующие задачи.

1. Усовершенствовать методику комплексной магнитно-резонансной томографии с целью оптимизации ее протокола для обследования лиц, страдающих НА.
2. Определить зоны функциональных изменений головного мозга у лиц, страдающих НА.
3. Систематизировать магнитно-резонансную семиотику данных функциональной магнитно-резонансной томографии, характерную для лиц, страдающих НА.

Дополнительно с помощью психометрических методик оценивалась степень выраженности симптомов, характерных для нарушений пищевого поведения, а также уровень когнитивного дефицита у пациенток с НА в сравнении с группой контроля. В дальнейшем предполагается сопоставление полученных данных в этих областях с данными фМРТ.

Исследование является проспективным, когортным по типу «случай-контроль», выполнено согласно принципам доказательной медицины и клиникодиагностических методов исследования и обработки научных данных.

Материалы и методы.
Исследование было одобрено независимым этическим комитетом при ФГБУ НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева 28.06.2018 г. (дело № ЭК-1814). Все участники и их законные представители заполнили информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Было обследовано 74 человека, которые были разделены на две группы (основную и контрольную). В основную группу были включены 43 девушки с диагнозом НА (F50.0 по МКБ-10), средний возраст 16 лет. Критериями включения в исследование являлся возраст от 14 до 19 лет, женский пол, наличие на момент проведения актуальной симптоматики, характерной для НА, и индекс массы тела ≤17,5 кг/м2 (или перцентиль <5 согласно возрасту и ИМТ); отсутствие неврологической патологии. В данном исследовании не проводилось разделение больных по наличию ограничительного или очистительного пищевого поведения. В группу контроля были включены здоровые девушки (всего 31) с отсутствием в анамнезе психиатрических и неврологических заболеваний и имеющие индекс массы тела >17,5кг/м2 (перцентиль >5 согласно возрасту и ИМТ). К критериям невключения относились: наличие ЧМТ, неврологических заболеваний в анамнезе, новообразований в головном мозге, наличие аддиктивных расстройств в анамнезе, несоответствие критериям одной из групп. Критерием исключения являлся отказ от участия в исследовании.

Для оценки состояния когнитивных функций в обеих группах применялись: тест Струпа, Адденбрукская когнитивная шкала (ACE-III), дихотическое прослушивание для оценки направленного слухового внимания, тест Бентона, модифицированная цифровая корректурная проба (МЦКП), тест интеллектуального потенциала (TИП).

Для диагностики и оценки характерных признаков пищевых расстройств использовалась «Шкала оценки пищевого поведения» (ШОПП; О. А. Ильчик, С. В. Сивуха, О. А. Скугаревский, С. Суихи, 2011). Данная шкала состоит из 51 утверждения и включает в себя 7 субшкал: (1) стремление к худобе, (2) булимия, (3) неудовлетворенность телом, (4) неэффективность, (5) перфекционизм, (6) недоверие в межличностных отношениях, (7) интероцептивная некомпетентность.

Так как на функциональность СПРРМ влияет психотропная терапия и психотерапия, увеличивая ее связанность, нейровизуализационное исследование пациентам основной группы было выполнено до начала использования лекарственной терапии
и психотерапевтической коррекции.

Обследуемым проводилась МРТ головного мозга по стандартному протоколу. Кроме того, выполнялась 3DMP-RAGE ИП и фМРТ (BOLD-последовательность в состоянии покоя при выключенном свете). Магнитно-резонансную томографию выполняли на томографе AtlasExelartVantage XGV (Toshiba, Япония) с силой индукции магнитного поля 1,5 Tл.
Использовали стандартную 8-канальную катушку для головы. Пациент находился в положении лежа на спине. Для исследования головного мозга применяли стандартный алгоритм МРТ-исследования, который включает в себя импульсные последовательности быстрого спинового эха (fast spin echo — FSE) для получения Т1-взвешенных изображений (Т1-ВИ) и Т2-взвешенных изображений (Т2-ВИ), а также последовательность инверсии-восстановления
с подавлением сигнала от жидкости FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery), обеспечивающая подавление сигнала свободной воды при сохранении базовой Т2-взвешенности изображения.

Для выявления функциональных изменений головного мозга выполняли фМРТ с применением
импульсной последовательности BOLD (Blood Oxygen Dependent Level) со следующими параметрами: TR=3000 мс, TE=40 мс, FOV=25,6, MTX=256, ST=4,0, FA=70°. Для создания анатомической маски и совмещения с данными фМРТ использовали импульсные последовательности T1 взвешенного градиентного эхо MPRAGE (Magnetization Prepared Rapid Acquisition Gradient Echo) со следующими параметрами: TR=12 мс, TE=5 мс, FOV=25,6, MTX=256, ST=2,0, FA=20°.

фМРТ выполняли в состоянии полного покоя у обследуемых, когда они не выполняли каких-либо внешних задач. При этом девушки находились в состоянии бодрствования с открытыми глазами в полной темноте. Таким образом, полученные данные позволяли оценить рабочие сети покоя головного мозга.

Следующим этапом была постобработка данных фМРТ состояния покоя с помощью программного обеспечения CONN-TOOLBOX на основе Matlab, предназначенного для обработки, отображения и анализа функциональных связей в состоянии покоя.

Поскольку целью исследования было изучение отклонений в функциональной связанности между различными областями внутри сетей и между ними, был использован анализ корреляций на основе начальных значений (seed-based, SBS), в котором анализируется корреляция интенсивности сигнала временных рядов тайм серии BOLD как между всеми
вокселями матрицы (voxel-to-voxel), так и между заранее размеренными кластерами вокселей
на основе функциональных зон эталонного атласа, интегрированного в программное обеспечение CONN-TOOLBOX (roi-to-roi, roi-region of interest). В качестве изначального значения (seed) в сетях покоя были взяты каждый из основных узлов, известных на данный момент науке, составляющих сеть пассивного режима работы мозга, визуальную сеть и фронтопариентальную сеть (часть сети исполнительного контроля).

Математико-статистический метод применялся для обработки собранного эмпирического материала и математической верификации выявленных закономерностей. В соответствии с поставленными задачами исследования мы применяли математико-статистическую обработку в программной среде языка программирования Python, с использованием среды разработки Jupyter-notebook и прикладных модулей для статистического анализа Pandas и Numpi. Основным инструментом статистического анализа функциональной МРТ был пакет специализированного программного обеспечения CONN-TOOLBOX.

Результаты. Психометрические методики.
По данным шкалы оценки пищевого поведения (ШОПП), были выявлены статистические значимые различия в показателях субшкал между группой больных НА и здоровыми девушками: стремление к худобе (p<0,05), неудовлетворенность телом (p<0,001), неэффективность (p<0,05), перфекционизм (p<0,05), интероцептивная некомпетентность (p<0,001). По всем этим субшкалам более высокие значения определялись у пациенток с НА. Показатели группы контроля не превышали нормативных значений за исключением субшкалы недоверие в межличностных отношениях. Результаты субшкал по данным шкалы оценки пищевого поведения представлены в таблице.

Таким образом, отклонения практически по всем нормативным показателям шкалы оценки пищевого поведения показали девушки из группы с НА.

По данным ТИП, у девушек с НА уровень абстрактного логического мышления был значимо ниже, чем в группе контроля. МЦКП позволила выявить повышенную психическую истощаемость у девушек с НА (время выполнения ими второй половины МЦКП 119,5±6,09 с, в группе контроля — 73,5±24,32 с). При этом в обеих группах количество ошибок и коэффициент асимметрии не различались. Показатели субшкалы «память» в Адденбрукской когнитивной шкале были ниже в группе НА, чем в контрольной, аналогично для субшкалы «внимание» и для общего суммарного балла. Остальные показатели значимо не различались. По результатам теста Струпа время всех трех проб оказалось ниже в клинической группе (122±4,3 и 96,4±6,47 с). Значения коэффициента интерференции в группе НА составили 47,1±3,11 с, а в группе контроля — 34,1±3,10 с.

Данные фМРТ.
При анализе данных с применением методики построения карт коннективности на основе начальных значений с выбором в качестве изначального значения областей мозга, участвующих в формировании сети пассивного режима работы мозга (DMN), были получены достоверные показатели изменения коннективности (p<0,05 для кластера, p<0,001 для вокселя):

1. Снижение коннективности между медиальной префронтальной корой и кластером, включающим в большем проценте левую угловую извилину и левую надкраевую извилину (рис. 1).
2. Повышение коннективности между правой латеральной теменной корой и кластером, включающим левые прецентральную и постцентральную извилины (рис. 2).

При анализе данных с применением методики построения карт коннективности на основе начальных значений с выбором в качестве изначального значения областей мозга, участвующих в формировании фронтопариетальной сети, были получены достоверные показатели снижения коннективности (p<0,05) между правой латеральной префронтальной корой и тремя кластерами, включающими (рис. 3): (а) полюса лобных долей (больше левого), (б) левые верхнюю и среднюю лобные извилины, (в) левую латеральную затылочную кору.

При выборе в качестве изначального значения областей мозга правой и левой задней поясной коры получились достоверные показатели снижения коннективности (p<0,05) между ними и, преимущественно, правой и левой парацингулярной корой и корой полюсов лобных долей, но при этом выявилось снижение коннективности правой задней поясной коры также и с правым полушарием мозжечка (рис. 4).

В визуальной сети было выявлено снижение коннективности между левой латеральной визуальной сетью и кластером, включающим преимущественно латеральные отделы полушарий мозжечка и его червь, правой латеральной визуальной сетью и кластером, включающим преимущественно правую и левую язычную извилину, полушария и червь мозжечка (рис. 5).

Обсуждение.
В данном исследовании была предпринята попытка изучить функциональную связь в сетях покоя у пациентов с НА. Предполагается, что изменения пищевого поведения коррелируют с изменениями функциональной коннективности в таких сетях, как сеть пассивного режима работы, визуальная и центральная исполнительная сеть.

Наше исследование показало, что пациентки с НА демонстрировали большую синхронную активность между правой латеральной теменной корой и областью, включающей прецентральную и постцентральную извилины. Латеральная теменная кора связана с различными когнитивными процессами, такими как внимание, оперативная память, пространственное мышление и социальные познания [25, 26].

Постцентральная извилина является частью первичной соматосенсорной коры, а прецентральная извилина — частью первичной моторной коры. В неповрежденном функциональном состоянии инициирование действий можно рассматривать как автоматический процесс, требующий небольшого когнитивного усилия. Следовательно, данный процесс может не иметь особого значения в понимании нейронных механизмов, которые поддерживают сложный ход постановки целей, планирования соответствующих путей к цели
и мониторинг процесса. Вместе с тем полученные нами данные позволяют предположить, что при НА нарушение способности преднамеренно инициировать поведение может лечь в основу возникновения основных симптомов данного заболевания.

Кроме того, изменение активности в некоторых сетях может быть связано с чрезмерным когнитивным контролем у пациентов с НА. В этом плане показательно, что наряду с повышенной активностью в сети пассивного режима работы нами было выявлено снижение активности между одним из основных узлов сети — медиальной префронтальной корой и кластером, включающим левую угловую и левую надкраевую извилины. В исследовании I. Boehm [21] различия были обнаружены в сети пассивного режима работы и лобно-теменной
сети. В частности, у пациентов с НА была выявлена повышенная функциональная связь между сетью пассивного режима работы и левым передним островком, а также повышенная функциональная связь между лобно-теменной сетью и левой угловой извилиной по сравнению с контрольной группой.

В нашем исследовании были получены данные, свидетельствующие о снижении функциональной связанности в фронтопариетальной сети при выборе в качестве зон интереса задней поясной коры (участвующей в пространственной навигации, эпизодической памяти, планировании будущего, воображении, а также причастной к извлечению из памяти недавней автобиографической информации) и правой латеральной префронтальной коры (участвующей в интерпретации сложной визуальной информации, внимании, поддержании пространственной памяти). Прочие исследования [20] также показали снижение функциональной активности в структуре этой сети, но в других функциональных узлах. Это подтверждает частое вовлечение сети исполнительного контроля в патологический процесс при НА со снижением функционирования различных узлов сети.

Что касается визуальной системы, то мы получили данные о снижении связанности между правой и левой латеральной зрительными сетями и областями, включающими полушария мозжечка и язычные извилины. Латеральная зрительная сеть объединяет огромное количество визуальной информации, играет важную роль в восприятии содержания изображения, интегрируя информацию о деталях, движении и форме; участвует в фильтрации стимулов из-за повышенной избирательности движений, основанной на внимании. Язычные извилины участвуют в восприятии и узнавании знакомых ориентиров и сцен, а также в идентификации лиц. Мозжечок играет роль в немоторном функционировании мозга, в частности в получении и распознавании сенсорной информации. Кроме того, он участвует в большом разнообразии социальных, исполнительных, когнитивных и самореферентных процессов, а в случае НА нарушение этих процессов может вызвать страх набора массы или мешать отвлечься от размышлений от мыслей о похудении.

Выявленные изменения в сетях покоя доказывают, что многофакторная дисфункция взаимосвязей различных отделов головного мозга может поддерживать зрительно-пространственные нарушения, наблюдаемые при НА, и позволяет выдвинуть гипотезу о возможной психологической сложности интерпретации нарушений образа тела у этих пациентов.

Полученные данные фМРТ могут объяснить достоверные различия по данным ШОПП и когнитивным нарушениям у пациентов с НА по сравнению со здоровыми девушками. По сути, подразумевается глобальный дефицит самости, т.е. интегративной структуры сознания, организующей и координирующей аффективные, когнитивные, социальные, сенсомоторные и вегетативные функции в отношении внутренних и внешних стимулов из собственного тела и окружающего мира. Это может способствовать проблемам в интеграции собственного внутреннего опыта в осмысленное «я», сохраняющееся во времени, что приводит к нестабильному ощущению себя и ослабляет такие функции, как самооценка, регулирование эмоций и межличностная эффективность [3].

Полученные нами результаты частично совпадают с данными литературы. Например, нами были получены различия в фунционировании сети пассивного режима работы мозга, визуальной и фронтопариетальной сети, что совпало с данными других исследований [21, 23, 24]. Имеющиеся некоторые отличия в наших данных могут быть связаны, например, с неодинаковой выборкой пациентов. Так, в своем исследовании А. Favaro и I. Boehm обследовали взрослых пациенток, в то время как в нашем исследовании средний возраст пациенток составил 16 лет. Кроме того, расхождения в результатах исследований могут возникнуть из-за использования различных аналитических средств обработки данных фМРТ покоя.

В текущем исследовании мы изучили конкретные корреляции между областями мозга, основываясь на подходе выбора начального значения, в то время как другие группы использовали анализ независимых компонент (Independent component analysis, ICA) для исследования прочности сетей [20, 24], а исследователи, выбравшие подход на основе начальных значений, использовали для изучения отличные от нашего исследования структуры. Важно отметить, что результаты изучения функциональной связанности в состоянии покоя у больных НА с использованием различных методик обсчета, включая анализ независимых компонент и метода, основанного на начальных значениях, могут быть в настоящее время неодинаковы. Хотя оба метода выявляют корреляции между временными интервалами, существуют важные различия. ICA сравнивает временной ход, специфичный для вокселей, с временным ходом усредненных компонентов, в то время как показатели, основанные на начальном этапе, сравнивают средние временные серии всех вокселей в пределах начальных значений.

Таким образом, наше исследование показало нарушение функциональной связанности структур головного мозга у больных нервной анорексией, приводящее к зрительно-пространственным нарушениям и, вследствие этого, изменению сложного процесса постановки целей, планирования соответствующих путей к этим целям и нарушению когнитивного контроля.