Взаимосвязь клинико-психологических характеристик с изменениями функциональной связанности в сетях состояния покоя у девушек-подростков с нервной анорексией
А.А.Пичиков, Д.И. Тихомиров, Т.А. Саломатина, Р.В. Гребенщикова, Л.В. Лукина,
Л.Р. Ахмерова, Ф.Ю. Фомин, Д.И. Громыко, Ю.В. Попов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева», 2Российский научноисследовательский нейрохирургический институт им. профессора А.Л. Поленова (Санкт-Петербург), 3ООО «Нейрософт» (Иваново)
РЕЗЮМЕ:
ВВЕДЕНИЕ:
В работе был проведен анализ клиникопсихологических характеристик у девушек-подростков с ограничительным и очистительным типами нервной анорексии (НА). Представлены результаты МРморфометрии головного мозга, а также результаты анализа функциональной связанности в состояния покоя и ее связи с особенностями пищевого поведения и симптоматологии расстройства.
ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ является определение изменений функциональной связанности между различными областями головного мозга в состоянии покоя у девушек-подростков при ограничительном и очистительном типе НА и их связи с нейропсихологическими, интероцептивными и клиническими особенностями.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ:
Обследовано 62 пациентки с НА в возрасте от 14 до 19 лет, которые были разделены на две группы: ограничительный (n=34) и очистительный (n=28) тип. Группу контроля составили 29 здоровых добровольцев. Все участники были протестированы с помощью набора психометрических тестов и прошли функциональную МРТ в состоянии покоя. Были проанализированы различия связанности между регионами интереса, входящими, в том числе, в сеть значимости, дефолтную и визуальную сеть. Был проведен корреляционный анализ для нахождения связи обнаруженных изменений с клиническими и психопатологическими показателями.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Были выявлены изменения функциональной связанности между регионами дефолтной сети и сети значимости, а также различными областями островка и регионами головного мозга в состоянии покоя у пациенток с ограничительным и очистительным типами НА. Показатели связанности островка коррелировала с уровнем интероцептивной точности, импульсивности и недовольства своим телом. Особенности исполнительного функционирования не коррелировали с выявленными изменениями связанности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
Наши результаты свидетельствуют о том, что функциональные аномалии головного мозга при НА связаны с определенными областями, которые участвуют в обработке соматосенсорной и зрительно-пространственной информации. Получены данные о различиях в связанности между регионами головного мозга, обусловливающими самореферентное мышление, тормозный контроль и чувствительность к вознаграждению и, вероятно, определяющими выраженность ограничительных/очистительных паттернов пищевого поведения.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: нервная анорексия, подростки, связанность, исполнительные функции, интероцепция
Л.Р. Ахмерова, Ф.Ю. Фомин, Д.И. Громыко, Ю.В. Попов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева», 2Российский научноисследовательский нейрохирургический институт им. профессора А.Л. Поленова (Санкт-Петербург), 3ООО «Нейрософт» (Иваново)
РЕЗЮМЕ:
ВВЕДЕНИЕ:
В работе был проведен анализ клиникопсихологических характеристик у девушек-подростков с ограничительным и очистительным типами нервной анорексии (НА). Представлены результаты МРморфометрии головного мозга, а также результаты анализа функциональной связанности в состояния покоя и ее связи с особенностями пищевого поведения и симптоматологии расстройства.
ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ является определение изменений функциональной связанности между различными областями головного мозга в состоянии покоя у девушек-подростков при ограничительном и очистительном типе НА и их связи с нейропсихологическими, интероцептивными и клиническими особенностями.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ:
Обследовано 62 пациентки с НА в возрасте от 14 до 19 лет, которые были разделены на две группы: ограничительный (n=34) и очистительный (n=28) тип. Группу контроля составили 29 здоровых добровольцев. Все участники были протестированы с помощью набора психометрических тестов и прошли функциональную МРТ в состоянии покоя. Были проанализированы различия связанности между регионами интереса, входящими, в том числе, в сеть значимости, дефолтную и визуальную сеть. Был проведен корреляционный анализ для нахождения связи обнаруженных изменений с клиническими и психопатологическими показателями.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Были выявлены изменения функциональной связанности между регионами дефолтной сети и сети значимости, а также различными областями островка и регионами головного мозга в состоянии покоя у пациенток с ограничительным и очистительным типами НА. Показатели связанности островка коррелировала с уровнем интероцептивной точности, импульсивности и недовольства своим телом. Особенности исполнительного функционирования не коррелировали с выявленными изменениями связанности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
Наши результаты свидетельствуют о том, что функциональные аномалии головного мозга при НА связаны с определенными областями, которые участвуют в обработке соматосенсорной и зрительно-пространственной информации. Получены данные о различиях в связанности между регионами головного мозга, обусловливающими самореферентное мышление, тормозный контроль и чувствительность к вознаграждению и, вероятно, определяющими выраженность ограничительных/очистительных паттернов пищевого поведения.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: нервная анорексия, подростки, связанность, исполнительные функции, интероцепция
Введение.
Нервная анорексия (НА) — это психическое расстройство, при котором ограничения в приеме пищи, связанные с неудовлетворенностью своим весом и формой тела, приводят к выраженному соматическому истощению. НА является нарушением с самым высоким риском преждевременной смерти среди всех психических расстройств — 5,1 случая на 1000 человек в год [7, 18] и 18- кратным увеличением риска смерти от суицида по сравнению с общей популяцией [10]. На сегодняшний день этиология и патофизиология НА до конца не изучены. Однако специалисты разных областей медицины предполагают многофакторное происхождение заболевания, при котором нейробиологические отклонения могут способствовать возникновению, поддержанию и рецидиву НА [8, 14, 20]. В последнее время растет число исследований с использованием метода функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) покоя, позволяющей идентифицировать ряд нейронных сетей, описывающих анатомически различные, но функционально связанные области мозга, которые демонстрируют сильную временную когерентность в мозге при отсутствии выполнения какихлибо задач и, как полагают, реализуют специфические наборы функций мозга.
Изменения функциональной связанности в различных сетях и между различными регионами головного мозга в состояния покоя были зарегистрированы при ряде психических заболеваний, в том числе и при НА [6]. Однако, упрощенное понимание особенностей проявлений НА в рамках вероятных схожих нейронных профилей при других психических расстройствах, например, при обсессивно-компульсивном расстройстве, не является обоснованным [15]. Как правило, существующие исследования касаются сравнения группы контроля и пациентов с НА/нервной булимией или нервной булимией/компульсивным перееданием, при этом не рассматриваются особенности пищевого поведения внутри самих нозологических групп. Вместе с тем, в классификации DSM-V (и в будущей классификации МКБ-11) имеется разделение НА на два подтипа: очистительный и ограничительный, что имеет четкую клиническую обоснованность и может определять разные терапевтические подходы, связанные с различными нейробиологическими профилями таких пациентов. В действительности до настоящего времени выявленные изменения функциональной связанности при НА носят противоречивый характер и до конца не выяснены. Вероятно, это может быть связано с достаточно разнородными по составу исследуемыми группами, которые демонстрируют как общие характеристики (например, неудовлетворенность своим телом), так и разные виды поведения, нацеленные на снижение веса (например, ограничение пищи, рвота, использование слабительных и диуретиков, повышенная физическая нагрузка). В нашей работе была осуществлена попытка дополнить имеющиеся исследования данными, полученными при сравнении групп пациентов с очистительной и ограничительной формами НА.
Целью исследования является определение изменений функциональной связанности головного мозга в состоянии покоя между различными областями мозга у девушек-подростков при ограничительном и очистительном типе НА и их связи с нейропсихологическими, интероцептивными и клиническими особенностями.
Гипотеза исследования: характер нарушений функциональной связанности в сетях покоя и между различными регионами головного мозга различается у девушек-подростков в зависимости от преобладания ограничительных или очистительных паттернов пищевого поведения и связан с различными клиникопсихологическими характеристиками.
Нервная анорексия (НА) — это психическое расстройство, при котором ограничения в приеме пищи, связанные с неудовлетворенностью своим весом и формой тела, приводят к выраженному соматическому истощению. НА является нарушением с самым высоким риском преждевременной смерти среди всех психических расстройств — 5,1 случая на 1000 человек в год [7, 18] и 18- кратным увеличением риска смерти от суицида по сравнению с общей популяцией [10]. На сегодняшний день этиология и патофизиология НА до конца не изучены. Однако специалисты разных областей медицины предполагают многофакторное происхождение заболевания, при котором нейробиологические отклонения могут способствовать возникновению, поддержанию и рецидиву НА [8, 14, 20]. В последнее время растет число исследований с использованием метода функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) покоя, позволяющей идентифицировать ряд нейронных сетей, описывающих анатомически различные, но функционально связанные области мозга, которые демонстрируют сильную временную когерентность в мозге при отсутствии выполнения какихлибо задач и, как полагают, реализуют специфические наборы функций мозга.
Изменения функциональной связанности в различных сетях и между различными регионами головного мозга в состояния покоя были зарегистрированы при ряде психических заболеваний, в том числе и при НА [6]. Однако, упрощенное понимание особенностей проявлений НА в рамках вероятных схожих нейронных профилей при других психических расстройствах, например, при обсессивно-компульсивном расстройстве, не является обоснованным [15]. Как правило, существующие исследования касаются сравнения группы контроля и пациентов с НА/нервной булимией или нервной булимией/компульсивным перееданием, при этом не рассматриваются особенности пищевого поведения внутри самих нозологических групп. Вместе с тем, в классификации DSM-V (и в будущей классификации МКБ-11) имеется разделение НА на два подтипа: очистительный и ограничительный, что имеет четкую клиническую обоснованность и может определять разные терапевтические подходы, связанные с различными нейробиологическими профилями таких пациентов. В действительности до настоящего времени выявленные изменения функциональной связанности при НА носят противоречивый характер и до конца не выяснены. Вероятно, это может быть связано с достаточно разнородными по составу исследуемыми группами, которые демонстрируют как общие характеристики (например, неудовлетворенность своим телом), так и разные виды поведения, нацеленные на снижение веса (например, ограничение пищи, рвота, использование слабительных и диуретиков, повышенная физическая нагрузка). В нашей работе была осуществлена попытка дополнить имеющиеся исследования данными, полученными при сравнении групп пациентов с очистительной и ограничительной формами НА.
Целью исследования является определение изменений функциональной связанности головного мозга в состоянии покоя между различными областями мозга у девушек-подростков при ограничительном и очистительном типе НА и их связи с нейропсихологическими, интероцептивными и клиническими особенностями.
Гипотеза исследования: характер нарушений функциональной связанности в сетях покоя и между различными регионами головного мозга различается у девушек-подростков в зависимости от преобладания ограничительных или очистительных паттернов пищевого поведения и связан с различными клиникопсихологическими характеристиками.
Материал и методы. Дизайн исследования.
Исследование является кросс-секционным, открытым, сравнительным. Все участники прошли клиническое обследование у психиатра. Обследуемые и их родители/законные опекуны подписали информированное согласие. В дальнейшем проводилась оценка критериев включения/невключения в исследование. Девушки-подростки распределялись в одну из клинических групп (с очистительным или ограничительным пищевым поведением) и группу контроля. На следующем этапе проводилась оценка клинических проявлений пищевых нарушений и связанных с ними проявлений с помощью шкалы оценки пищевого поведения (ШОПП), теста сердцебиений для верификации интероцептивной точности нейропсихологического обследования.
На последнем этапе проводилось МРТ-сканирование (структурная МРТ и фМРТ) с последующей верификацией выявленных закономерностей с помощью статистического анализа. Всего было обследовано 62 пациентки с диагнозом НА (F50.0 по МКБ-10) в возрасте от 14 до 19 лет, которые были разделены на две группы: ограничительный (n=34) и очистительный (n=28) тип согласно критериям, описываемым в DSM-V и будущей классификации МКБ-11 (табл. 1). Группу контроля составили 29 здоровых добровольцев.
Исследование является кросс-секционным, открытым, сравнительным. Все участники прошли клиническое обследование у психиатра. Обследуемые и их родители/законные опекуны подписали информированное согласие. В дальнейшем проводилась оценка критериев включения/невключения в исследование. Девушки-подростки распределялись в одну из клинических групп (с очистительным или ограничительным пищевым поведением) и группу контроля. На следующем этапе проводилась оценка клинических проявлений пищевых нарушений и связанных с ними проявлений с помощью шкалы оценки пищевого поведения (ШОПП), теста сердцебиений для верификации интероцептивной точности нейропсихологического обследования.
На последнем этапе проводилось МРТ-сканирование (структурная МРТ и фМРТ) с последующей верификацией выявленных закономерностей с помощью статистического анализа. Всего было обследовано 62 пациентки с диагнозом НА (F50.0 по МКБ-10) в возрасте от 14 до 19 лет, которые были разделены на две группы: ограничительный (n=34) и очистительный (n=28) тип согласно критериям, описываемым в DSM-V и будущей классификации МКБ-11 (табл. 1). Группу контроля составили 29 здоровых добровольцев.
Критерии включения
Исследуемые группы:
Критерии невключения:
Критерии исключения:
Исследуемые группы:
- информированное согласие девушки-подростка и ее родителя/законного опекуна (если на момент подписания согласия ей не исполнилось 18 лет);
- возраст от 14 до 19 лет включительно;
- женский пол;
- диагноз НА в соответствии с DSM-V;
- росто/весовой показатель < 5 перцентиля согласно возрастным центильным таблицам для девушек;
- длительность заболевания < 2 лет.
- информированное согласие девушки-подростка и ее родителя/законного опекуна (если на момент подписания согласия ей не исполнилось 18 лет);
- здоровые девушки-подростки в возрасте от 14 до 19 лет с отсутствием в анамнезе психиатрических и неврологических заболеваний;
- росто/весовой показатель от 5 до 85 перцентиля согласно возрастным центильным таблицам для девушек.
Критерии невключения:
- использование психотропных или нейротропных препаратов в течение 2 месяцев до включения в исследование и в течение исследования
- прохождение системной психотерапии в течение 2 месяцев до включения в исследование и в течение исследования
- наличие ЧМТ, неврологических заболеваний в анамнезе, новообразований в головном мозге
- наличие аддиктивных расстройств в анамнезе
- отсутствие установившегося менструального цикла до манифестации заболевания
- диагностика другого психического расстройства, объясняющего симптоматологию пищевых нарушений
- леворукость и амбидекстрия
- противопоказания к проведению МРТ
Критерии исключения:
- отказ от участия в исследовании.
Методы исследования.
Исследование проводилось с помощью клиникоанамнестического, клинико-психопатологического, экспериментальнопсихологического, нейровизуализационного и математико-статистического методов.
Экспериментально-психологический метод использовался для выявления специфических характеристик, определяющих особенности пищевого поведения и, вероятно, связанных с дисфункциями в нейрональных сетях. В качестве инструмента диагностики и оценки характерных признаков пищевых расстройств использовалась «Шкала оценки пищевого поведения» (ШОПП; О.А Ильчик, С.В.Сивуха, О.А. Скугаревский, С. Суихи, 2011). Факторная структура опросника позволяла выделить 7 параметров: (1) стремление к худобе, (2) булимия, (3) неудовлетворенность телом, (4) неэффективность, (5) перфекционизм, (6) недоверие в межличностных отношениях, (7) интероцептивная некомпетентность.
Для оценки интероцептивной чувствительности (самооценки убеждений относительно собственной интероцепции) использовалась 7 субшкала данного опросника, по мнению авторов, отражающая дефицит уверенности в отношении распознавания чувства голода и насыщения. Для оценки импульсивности и составляющих ее факторов: отвлекаемости внимания, моторной импульсивности, способности к планированию и самоконтролю использовалась шкала импульсивности Барратта (Barratt Impulsiveness Scale, BIS-11; С.Н. Ениколопов, Т.И. Медведева, 2015).
Для определения интероцептивной точности как одной из модальностей интероцепции использовалась задача восприятия сердцебиения. В начале девушки из исследовательских и контрольной групп должны были практиковать подсчет своего сердцебиения (молча, без измерения пульса или считывания секунд) в течение 25-секундного интервала времени. После этого было дано задание считать свое сердцебиение в течение шести временных промежутков с различной продолжительностью 25, 35, 45, 55, 65 и 75 секунд (порядок был случайным для всех участников, а о длине интервалов не сообщалось). В начале и конце каждого временного интервала звучал звуковой сигнал. Между каждым интервалом респондентам было дано время в течение 15 секунд для отдыха и сообщения о подсчитанных сердцебиениях в устной форме. Фиксация временных интервалов, их звуковое разграничение, объективный подсчет сердцебиений проводились с помощью трекера сердечного ритма Polar Vantage M. Для анализа частоты сердечных сокращений использовалось программное обеспечение Polar Flow. На последнем этапе проводилась оценка точности восприятия сердцебиений, которая характеризуется соотношением между объективным (зарегистрированным) и субъективным (подсчитанным) количеством сердцебиений.
ИТ анализировали путем преобразования шести временных интервалов (n) по следующей формуле:
Исследование проводилось с помощью клиникоанамнестического, клинико-психопатологического, экспериментальнопсихологического, нейровизуализационного и математико-статистического методов.
Экспериментально-психологический метод использовался для выявления специфических характеристик, определяющих особенности пищевого поведения и, вероятно, связанных с дисфункциями в нейрональных сетях. В качестве инструмента диагностики и оценки характерных признаков пищевых расстройств использовалась «Шкала оценки пищевого поведения» (ШОПП; О.А Ильчик, С.В.Сивуха, О.А. Скугаревский, С. Суихи, 2011). Факторная структура опросника позволяла выделить 7 параметров: (1) стремление к худобе, (2) булимия, (3) неудовлетворенность телом, (4) неэффективность, (5) перфекционизм, (6) недоверие в межличностных отношениях, (7) интероцептивная некомпетентность.
Для оценки интероцептивной чувствительности (самооценки убеждений относительно собственной интероцепции) использовалась 7 субшкала данного опросника, по мнению авторов, отражающая дефицит уверенности в отношении распознавания чувства голода и насыщения. Для оценки импульсивности и составляющих ее факторов: отвлекаемости внимания, моторной импульсивности, способности к планированию и самоконтролю использовалась шкала импульсивности Барратта (Barratt Impulsiveness Scale, BIS-11; С.Н. Ениколопов, Т.И. Медведева, 2015).
Для определения интероцептивной точности как одной из модальностей интероцепции использовалась задача восприятия сердцебиения. В начале девушки из исследовательских и контрольной групп должны были практиковать подсчет своего сердцебиения (молча, без измерения пульса или считывания секунд) в течение 25-секундного интервала времени. После этого было дано задание считать свое сердцебиение в течение шести временных промежутков с различной продолжительностью 25, 35, 45, 55, 65 и 75 секунд (порядок был случайным для всех участников, а о длине интервалов не сообщалось). В начале и конце каждого временного интервала звучал звуковой сигнал. Между каждым интервалом респондентам было дано время в течение 15 секунд для отдыха и сообщения о подсчитанных сердцебиениях в устной форме. Фиксация временных интервалов, их звуковое разграничение, объективный подсчет сердцебиений проводились с помощью трекера сердечного ритма Polar Vantage M. Для анализа частоты сердечных сокращений использовалось программное обеспечение Polar Flow. На последнем этапе проводилась оценка точности восприятия сердцебиений, которая характеризуется соотношением между объективным (зарегистрированным) и субъективным (подсчитанным) количеством сердцебиений.
ИТ анализировали путем преобразования шести временных интервалов (n) по следующей формуле:
Анализ проводился по следующим шагам:
Математико-статистический метод применялся для обработки собранного эмпирического материала и математической верификации выявленных закономерностей. В соответствии с поставленными задачами исследования мы применяли математико-статистическую обработку в программной среде языка программирования Python с использованием среды разработки Jupyter-notebook и прикладных модулей для статистического анализа Pandas и Numpi. Был проведен корреляционный анализ между преобразованными Z-баллами, клиническими переменными и субшкалами, которые различались между клиническими и контрольной группами. Проводился ковариационный анализ (ANCOVA) на основе поправки на возраст/образование для сравнения всех переменных между клиническими группами и контрольной группой.
Для оценки количественных переменных проводилась оценка нормальности распределения с помощью теста Шапиро-Уилка, при нормальном распределении проводился дисперсионный анализ (ANOVA) и рost hoc сравнение с помощью t-критерия Стьюдента, применявшегося для попарного сравнения групп и дальнейшей оценкой с поправкой Бонферрони. При распределении, отличном от нормального, проводился тест Краскела-Уоллиса с рost hoc сравнением с помощью U-теста Манна-Уитни. Качественные переменные оценивались с помощью критерия χ2 . Коэффициент ранговой корреляции Спирмена применялся для оценки связей между изучаемыми показателями. Оценка статистической значимости: порог статистической значимости: p<0,05, использовалась поправка Бонферрони для множественных сравнений за исключением данных МРТ, где использовался метод Холма.
Показатели варьировались от 0 до 1, причем более высокие уровни указывали на небольшие различия между подсчитанным и зарегистрированным сердцебиением и, следовательно, лучшими показателями интероцептивной точности. В нашей работе нейропсихологическое исследование было направлено на оценку исполнительных функций у пациенток с НА.
- Предварительная обработка данных: импорт данных фМРТ, коррекция временного сдвига при получении отдельных срезов в рамках одного объема головного мозга, настройка смещения, нормализация и усреднение;
- Удаление источников помех в данных, таких как артефакты движения, кардиореспираторный шум и др.;
- Пнализ регионарной функциональной связности (seed-based): на этом этапе был произведен выбор зоны интереса (ROI), осуществлен поиск корреляций между временной динамикой зоны интереса и остальным мозгом;
- Анализ методом независимых компонент: применение метода ICA для извлечения необходимых компонент (сетей покоя) на предварительно обработанных данных фМРТ состояния покоя; независимые компоненты были реконструированы с использованием модели двойной регрессии для получения пространственных карт, соответствующих независимым компонентам для каждого субъекта, затем пространственные карты были преобразованы в Z-баллы, указывающие на степень синхронизации сигнала BOLD в каждом вокселе с усредненным изменением соответствующего компонента во времени;
- Идентификация сети и интерпретация компонент, полученных на предыдущем этапе.
Математико-статистический метод применялся для обработки собранного эмпирического материала и математической верификации выявленных закономерностей. В соответствии с поставленными задачами исследования мы применяли математико-статистическую обработку в программной среде языка программирования Python с использованием среды разработки Jupyter-notebook и прикладных модулей для статистического анализа Pandas и Numpi. Был проведен корреляционный анализ между преобразованными Z-баллами, клиническими переменными и субшкалами, которые различались между клиническими и контрольной группами. Проводился ковариационный анализ (ANCOVA) на основе поправки на возраст/образование для сравнения всех переменных между клиническими группами и контрольной группой.
Для оценки количественных переменных проводилась оценка нормальности распределения с помощью теста Шапиро-Уилка, при нормальном распределении проводился дисперсионный анализ (ANOVA) и рost hoc сравнение с помощью t-критерия Стьюдента, применявшегося для попарного сравнения групп и дальнейшей оценкой с поправкой Бонферрони. При распределении, отличном от нормального, проводился тест Краскела-Уоллиса с рost hoc сравнением с помощью U-теста Манна-Уитни. Качественные переменные оценивались с помощью критерия χ2 . Коэффициент ранговой корреляции Спирмена применялся для оценки связей между изучаемыми показателями. Оценка статистической значимости: порог статистической значимости: p<0,05, использовалась поправка Бонферрони для множественных сравнений за исключением данных МРТ, где использовался метод Холма.
Показатели варьировались от 0 до 1, причем более высокие уровни указывали на небольшие различия между подсчитанным и зарегистрированным сердцебиением и, следовательно, лучшими показателями интероцептивной точности. В нашей работе нейропсихологическое исследование было направлено на оценку исполнительных функций у пациенток с НА.
В батарею тестов были включены следующие методики, позволяющие оценить отдельные аспекты исполнительных функций:
При прохождении теста Струпа испытуемому предлагалось три последовательных задания:
Воксель-базированная морфометрия проводилась в программной среде FreeSurfer 6 и 7 (Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging). Морфометрические данные включали следующие категории: объем серого вещества в каждом полушарии, объем белого вещества в каждом полушарии, объемы подкорковых структур и общий объем после сегментации, приведенный к внутричерепному объему. Чтобы контролировать влияние атрофии серого вещества на функциональную связность, сегментированные анатомические изображения всех субъектов были использованы для получения воксельных вероятностных карт серого вещества для использования в качестве мешающей переменной в статистическом анализе.
фМРТ выполняли в состоянии полного покоя у обследуемых, когда они не выполняли каких-либо внешних задач. При этом девушки находились в состоянии бодрствования с закрытыми глазами в полной темноте, с берушами и резиновыми прокладками, минимизирующими движения головы. В конце процедуры всех испытуемых спрашивали о том, засыпали ли они во время проведения процедуры или испытывали ли беспокойство. Ни один из участников исследования не двигался, не засыпал и не сообщал о беспокойстве во время сканирования. Следующим этапом была обработка данных фМРТ состояния покоя с помощью программного обеспечения CONN-TOOLBOX на основе Matlab, предназначенного для обработки, отображения и анализа функциональных связей. Рассчитывалось стандартное отклонение (SD) изменений сигнала BOLD между группами с очистительной и ограничительной НА и здоровыми добровольцами как мера изменения состояния нейронных сетей покоя.
Был применен анализ независимых компонент (ICA), который позволил выделить отдельные сети покоя и определить уникальную функциональную связность между различными областями головного мозга. Были выделены три интересующие нас сети: дефолтная сеть (default mode network (DMN)), сеть значимости (salience network (SN)), зрительная сеть (visual network (VN)), а также выбраны регионы интереса для оценки связи между ними и другими областями головного мозга.
Анализ проводился по следующим шагам:
Математико-статистический метод применялся для обработки собранного эмпирического материала и математической верификации выявленных закономерностей. В соответствии с поставленными задачами исследования мы применяли математико-статистическую обработку в программной среде языка программирования Python с использованием среды разработки Jupyter-notebook и прикладных модулей для статистического анализа Pandas и Numpi. Был проведен корреляционный анализ между преобразованными Z-баллами, клиническими переменными и субшкалами, которые различались между клиническими и контрольной группами. Проводился ковариационный анализ (ANCOVA) на основе поправки на возраст/образование для сравнения всех переменных между клиническими группами и контрольной группой.
Для оценки количественных переменных проводилась оценка нормальности распределения с помощью теста Шапиро-Уилка, при нормальном распределении проводился дисперсионный анализ (ANOVA) и рost hoc сравнение с помощью t-критерия Стьюдента, применявшегося для попарного сравнения групп и дальнейшей оценкой с поправкой Бонферрони. При распределении, отличном от нормального, проводился тест Краскела-Уоллиса с рost hoc сравнением с помощью U-теста Манна-Уитни. Качественные переменные оценивались с помощью критерия χ2 . Коэффициент ранговой корреляции Спирмена применялся для оценки связей между изучаемыми показателями. Оценка статистической значимости: порог статистической значимости: p<0,05, использовалась поправка Бонферрони для множественных сравнений за исключением данных МРТ, где использовался метод Холма.
- исконсинский тест сортировки карточек (Wisconsin Card Sorting Test - Lezak, 1995) - когнитивная гибкость и способность к использованию обратной связи;
- тест следования по маршруту (Trail Making Test - Demakis, 2004) - зрительно-моторная функция, способность переключения и контроля за деятельностью;
- тест цветовой интерференции Струпа (Stroop Test - Demakis, 2004) – торможение (произвольное подавление, уровень интерференции).
При прохождении теста Струпа испытуемому предлагалось три последовательных задания:
- Прочитать слово, обозначающее цвет (красный, желтый, зеленый, синий) и написанное черным цветом;
- Прочитать слово, обозначающее цвет и написанное этим же цветом;
- Назвать цвет слова, обозначающего другой цвет. Каждое задание включало в себя 100 слов. Эффект Струпа (интерференция) рассчитывался путем вычитания из количества правильных ответов (КПО) во втором задании КПО в третьем задании (обозначение цвета) и деления полученной разницы на КПО в третьем задании, затем полученный показатель умножался на 100 ([КПО2-КПО3/КПО3]х100). Более высокие оценки интерференции, предположительно, отражают слабость регуляторных функций (оттормаживания).
Воксель-базированная морфометрия проводилась в программной среде FreeSurfer 6 и 7 (Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging). Морфометрические данные включали следующие категории: объем серого вещества в каждом полушарии, объем белого вещества в каждом полушарии, объемы подкорковых структур и общий объем после сегментации, приведенный к внутричерепному объему. Чтобы контролировать влияние атрофии серого вещества на функциональную связность, сегментированные анатомические изображения всех субъектов были использованы для получения воксельных вероятностных карт серого вещества для использования в качестве мешающей переменной в статистическом анализе.
фМРТ выполняли в состоянии полного покоя у обследуемых, когда они не выполняли каких-либо внешних задач. При этом девушки находились в состоянии бодрствования с закрытыми глазами в полной темноте, с берушами и резиновыми прокладками, минимизирующими движения головы. В конце процедуры всех испытуемых спрашивали о том, засыпали ли они во время проведения процедуры или испытывали ли беспокойство. Ни один из участников исследования не двигался, не засыпал и не сообщал о беспокойстве во время сканирования. Следующим этапом была обработка данных фМРТ состояния покоя с помощью программного обеспечения CONN-TOOLBOX на основе Matlab, предназначенного для обработки, отображения и анализа функциональных связей. Рассчитывалось стандартное отклонение (SD) изменений сигнала BOLD между группами с очистительной и ограничительной НА и здоровыми добровольцами как мера изменения состояния нейронных сетей покоя.
Был применен анализ независимых компонент (ICA), который позволил выделить отдельные сети покоя и определить уникальную функциональную связность между различными областями головного мозга. Были выделены три интересующие нас сети: дефолтная сеть (default mode network (DMN)), сеть значимости (salience network (SN)), зрительная сеть (visual network (VN)), а также выбраны регионы интереса для оценки связи между ними и другими областями головного мозга.
Анализ проводился по следующим шагам:
- Предварительная обработка данных: импорт данных фМРТ, коррекция временного сдвига при получении отдельных срезов в рамках одного объема головного мозга, настройка смещения, нормализация и усреднение;
- Удаление источников помех в данных, таких как артефакты движения, кардиореспираторный шум и др.;
- Анализ регионарной функциональной связности (seed-based): на этом этапе был произведен выбор зоны интереса (ROI), осуществлен поиск корреляций между временной динамикой зоны интереса и остальным мозгом;
- Анализ методом независимых компонент: применение метода ICA для извлечения необходимых компонент (сетей покоя) на предварительно обработанных данных фМРТ состояния покоя; независимые компоненты были реконструированы с использованием модели двойной регрессии для получения пространственных карт, соответствующих независимым компонентам для каждого субъекта, затем пространственные карты были преобразованы в Z-баллы, указывающие на степень синхронизации сигнала BOLD в каждом вокселе с усредненным изменением соответствующего компонента во времени;
- Идентификация сети и интерпретация компонент, полученных на предыдущем этапе.
Математико-статистический метод применялся для обработки собранного эмпирического материала и математической верификации выявленных закономерностей. В соответствии с поставленными задачами исследования мы применяли математико-статистическую обработку в программной среде языка программирования Python с использованием среды разработки Jupyter-notebook и прикладных модулей для статистического анализа Pandas и Numpi. Был проведен корреляционный анализ между преобразованными Z-баллами, клиническими переменными и субшкалами, которые различались между клиническими и контрольной группами. Проводился ковариационный анализ (ANCOVA) на основе поправки на возраст/образование для сравнения всех переменных между клиническими группами и контрольной группой.
Для оценки количественных переменных проводилась оценка нормальности распределения с помощью теста Шапиро-Уилка, при нормальном распределении проводился дисперсионный анализ (ANOVA) и рost hoc сравнение с помощью t-критерия Стьюдента, применявшегося для попарного сравнения групп и дальнейшей оценкой с поправкой Бонферрони. При распределении, отличном от нормального, проводился тест Краскела-Уоллиса с рost hoc сравнением с помощью U-теста Манна-Уитни. Качественные переменные оценивались с помощью критерия χ2 . Коэффициент ранговой корреляции Спирмена применялся для оценки связей между изучаемыми показателями. Оценка статистической значимости: порог статистической значимости: p<0,05, использовалась поправка Бонферрони для множественных сравнений за исключением данных МРТ, где использовался метод Холма.
Заявление по этике.
Исследование проводилось в соответствии с действующим законодательством РФ, Хельсинкской декларацией о защите прав человека и правилами организации протоколов исследования. Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБУ НМИЦ ПН им. В.М.Бехтерева 28.06.2018. (№ЭК-1814).
Исследование проводилось в соответствии с действующим законодательством РФ, Хельсинкской декларацией о защите прав человека и правилами организации протоколов исследования. Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБУ НМИЦ ПН им. В.М.Бехтерева 28.06.2018. (№ЭК-1814).
Результаты.
1. Демографические и клинико-психологические характеристики.
Демографические и клинические данные представлены в табл. 1. Исследуемые 1 группы (с ограничительным типом НА) характеризовались меньшим возрастом по сравнению с исследуемыми 2 группы (p<0.05). Пациентки из 2 группы имели более высокие показатели импульсивности и отсутствия самоконтроля (p<0.001), проявлений перееданий (p<0.05), а также более высокие показатели интероцептивной некомпетентности (p<0.05). Также они показывали худшие результаты по когнитивным задачам: Висконсинскому тесту сортировки карточек (p<0.001) и тесту Струпа (p<0.05). Исследуемые 1 группы демонстрировали более выраженное недоверие в межличностных отношениях по сравнению со 2 группой (p<0.05). В целом группы пациенток с НА демонстрировали по сравнению с контрольной группой более низкие показатели интероцептивной точности (p<0.001), более высокие показатели стремления к худобе (p<0.05), неудовлетворенности телом (p<0.001), перфекционизма (p<0.001), а также отвлекаемости внимания (p<0.05).
1. Демографические и клинико-психологические характеристики.
Демографические и клинические данные представлены в табл. 1. Исследуемые 1 группы (с ограничительным типом НА) характеризовались меньшим возрастом по сравнению с исследуемыми 2 группы (p<0.05). Пациентки из 2 группы имели более высокие показатели импульсивности и отсутствия самоконтроля (p<0.001), проявлений перееданий (p<0.05), а также более высокие показатели интероцептивной некомпетентности (p<0.05). Также они показывали худшие результаты по когнитивным задачам: Висконсинскому тесту сортировки карточек (p<0.001) и тесту Струпа (p<0.05). Исследуемые 1 группы демонстрировали более выраженное недоверие в межличностных отношениях по сравнению со 2 группой (p<0.05). В целом группы пациенток с НА демонстрировали по сравнению с контрольной группой более низкие показатели интероцептивной точности (p<0.001), более высокие показатели стремления к худобе (p<0.05), неудовлетворенности телом (p<0.001), перфекционизма (p<0.001), а также отвлекаемости внимания (p<0.05).
*- p<0.05, **- p<0.001; ОГ- ограничительный тип, ОЧ – очистительный тип, К- контроль
2. Данные воксель-базированной МР-морфометрии.
При анализе данных МРТ головного мозга в клинических и контрольной группах были получены значимые отличия в объемах большого мозга. Было обнаружено значимое увеличение общего количества цереброспинальной жидкости, уменьшение объема серого вещества преимущественно за счет коры левого полушария и белого вещества в группах девушек с НА по сравнению с контролем (p<0,01).
2. Данные воксель-базированной МР-морфометрии.
При анализе данных МРТ головного мозга в клинических и контрольной группах были получены значимые отличия в объемах большого мозга. Было обнаружено значимое увеличение общего количества цереброспинальной жидкости, уменьшение объема серого вещества преимущественно за счет коры левого полушария и белого вещества в группах девушек с НА по сравнению с контролем (p<0,01).
На основе воксельной морфометрии были обнаружены значимые отличия в показателях толщины коры в левом полушарии (табл. 2). При общей разнице в толщине коры в области левого полушария в сторону ее уменьшения по сравнению с контрольной группой, у пациентов в клинических группах наблюдалось значимое увеличение островка (p<0.001). Разницы в показателях толщины коры правого полушария между группами обнаружено не было.
3. Данные функциональной МРТ в состоянии покоя и корреляции с клинико-психологическими характеристиками.
При оценке данных, полученных с помощью seed-based анализа связанности основных областей, определяющих дефолтную сеть, с другими регионами головного мозга были получены достоверные различия (p<0,05 для кластера; p<0,001 для вокселя на основе скорректированных значений) в виде:
При оценке данных, полученных с помощью seed-based анализа, связанности основных областей, определяющих сеть значимости, с другими регионами головного мозга, были получены достоверные различия (p<0,05 для кластера; p<0,001 для вокселя на основе скорректированных значений) в виде:
При оценке данных, полученных с помощью seed-based анализа связанности основных областей, определяющих визуальную сеть, с другими регионами головного мозга были получены достоверные различия (p<0,05 для кластера; p<0,001 для вокселя на основе скорректированных значений) в виде: снижения связанности между левой верхней затылочной извилиной и кластером, включающим преимущественно латеральные отделы полушарий мозжечка (и его червя) в группах с ограничительной и очистительной НА по сравнению с контролем.
Обсуждение
Несмотря на значительное количество исследований функциональной связанности мозга при различных расстройствах пищевого поведения (РПП) в состоянии покоя до настоящего времени не было обнаружено (в том числе и в настоящем исследовании) четких биомаркеров данных расстройств. Вместе с этим, наше исследование показало, что в состоянии покоя существуют различия функциональной связанности между различными областями мозга у пациенток с ограничительными и очистительными паттернами пищевого поведения. При этом некоторые из этих различий оказались связаны с психопатологическими проявлениями, определяющими симптоматологию расстройства, например, интероцептивными нарушениями, недовольством своим телом и импульсивностью.
Сильной стороной нашего исследования является наличие достаточно жестких критериев включения и невключения в исследование, что позволяло минимизировать создание смешанных клинических выборок с атипичными формами РПП и исключить влияние психотропных препаратов или системной психотерапии. К ограничениям можно отнести относительно небольшую выборку испытуемых. Будущие исследования с тем же подходом необходимо провести, чтобы подтвердить наши предварительные результаты, обобщить гипотезу и уточнить соображения о различных нейробиологических аспектах нарушений у пациентов с НА. Еще одно ограничение касается использования МРТ-сканера 1,5 Тл. Будущие исследования следует проводить на сканерах мощностью не менее 3 Тл.
В предшествующих исследованиях также были обнаружены изменения связанности островка, например, повышенная функциональная связанность его передней части с дефолтной сетью у больных НА по сравнению с группой контроля [2]. В целом островок можно рассматривать как важную интегративную структуру, обеспечивающую интероцептивное, экстероцептивное и эмоциональное осознание [11] и имеющую разную функциональную связанность ее различных частей с другими структурами мозга в зависимости от особенностей клинической картины НА, что показывают и наши результаты.
В некоторых ранних работах [9] сообщалось о снижении активности предклинья у больных НА. Дальнейшие исследования показали нарушения его связности, например, с левой дорсальной скорлупой [16]. Также была выявлена корреляция между толщиной коры в этой области, статусом питания и когнитивными функциями, что подтверждает критическую роль этой области при НА [4]. В нашем исследовании было показано изменение связанности данной области с дорсальной передней поясной корой. Учитывая, что предклинье и передняя поясная кора рассматриваются в качестве ключевых компонентов сети, поддерживающей процессы самооценивания и связанных с искажением образа тела [17], в дальнейшем эти зоны могут быть обозначены как зоны повышенного интереса при оценке нарушений, обусловливающих нейрофизиологическую основу НА.
Хотя текущие данные о связанности дефолтной сети с другими областями мозга при НА неоднородны, они все же предполагают, что нарушения в этих зонах у больных могут обусловливать изменения в когнитивных функциях, таких как когнитивная гибкость и торможение. [16]. Кроме того, изменения связанности структур внутри самой сети и с другими областями головного мозга могут отражать специфические нарушения самофокусированных размышлений в состоянии покоя [19].
Для изучения зрительно-пространственной и сенсорной обработки при НА исследовали медиальную, латеральную и вентральную зрительные сети, а также соматосенсорную сеть [2, 5]. Учитывая искаженную обработку образа тела у больных НА, функциональная связь этих областей мозга может дать представление о том, почему пациенты неверно воспринимают размеры своего тела. Пациенты с НА показали области сниженной связанности в вентральной зрительной сети, участвующей в пространственной памяти и представлении образов. При этом было продемонстрировано ухудшение зрительной памяти и снижение центральной когерентности при выполнении когнитивных тестов, что коррелировало с различиями в связанности [5]. При этом в нашем исследовании не было найдено корреляций с нарушениями в исполнительных функциях.
Несмотря на различные интерпретации исследований фМРТ покоя, результаты, как правило, совпадают в том, что они идентифицируют функциональные изменения в различных сетях и/или областях у пациентов с НА даже при нормализации веса. В частности, изменения во фронто-париетальной сети мозга, участвующей в когнитивном контроле, были обнаружены как у пациентов с НА, так и в группе пациентов, находящихся в ремиссии [2]. Некоторые авторы считают, что данные изменения, вероятно, могут лежать в основе нарушенного когнитивного контроля за потреблением пищи, а также негативных размышлений о себе и своем теле [1, 3], определяя вероятность рецидива. В связи с этим в дальнейшем мы планируем проведение повторного фМРТ у пациенток, прошедших наше исследование, для выявления стабильных отклонений в нейронных контурах, которые могут быть выявлены уже в ремиссии.
Наше глобальное понимание нейробиологии мозга и его роли в психических расстройствах все еще недостаточно развито для надежной интерпретации таких методов, как фМРТ. Несмотря на то, что идентификация нейронных мишеней для эффективного лечения, в конечном счете, является одной из целей исследований нейровизуализации, в настоящее время необходимы дополнительные исследования, чтобы концептуализировать комплексные этиопатогенетические модели, лежащие в основе НА [13]. Эти исследования могут базироваться, в том числе, на новых подходах в оценках функции мозга при РПП, например, используя анализ нейронной изменчивости [12].
Вместе с этим полученные нами результаты могут предоставить важную информацию для лучшего понимания спектра РПП от НА до нервной булимии и компульсивного переедания (с ожирением и без него) и нейронных механизмов, лежащих в основе перекрещивающихся и отличающихся по сути паттернов поведения, характерных для этих нарушений. Помимо этого, в перспективе возможно использование полученных данных для выделения потенциальных нейрофизиологических мишеней, что особенно важно в ситуации ограниченного эффекта фармакотерапии у больных НА. В свете этого конкретные терапевтические протоколы, такие как когнитивно-ремедиационная терапия, могут стать основными вмешательствами на ранних стадиях лечения РПП, за которыми затем могут следовать более динамичные психотерапевтические подходы. Помимо этого существует возможность воздействовать на выявляемые специфические нейрофункциональные нарушения с помощью различных методов нейромодуляции, таких как транскраниальная магнитная стимуляция и глубокая стимуляция мозга в сочетании с психологической и нутритивной терапией.
3. Данные функциональной МРТ в состоянии покоя и корреляции с клинико-психологическими характеристиками.
При оценке данных, полученных с помощью seed-based анализа связанности основных областей, определяющих дефолтную сеть, с другими регионами головного мозга были получены достоверные различия (p<0,05 для кластера; p<0,001 для вокселя на основе скорректированных значений) в виде:
- Снижения связанности между медиальной префронтальной корой и кластером, включающим в себя латеральную орбитофронтальную кору и правый задний островок в группе с очистительной НА по сравнению с группой с ограничительной НА;
- Снижения связанности между дорсальной передней поясной корой и кластером, включающим в себя левую угловую извилину и предклинье в группах с ограничительной и очистительной НА по сравнению с контролем.
При оценке данных, полученных с помощью seed-based анализа, связанности основных областей, определяющих сеть значимости, с другими регионами головного мозга, были получены достоверные различия (p<0,05 для кластера; p<0,001 для вокселя на основе скорректированных значений) в виде:
- Повышение связанности между передним левым островком и кластером, включающим орбитофронтальную кору и вентральный стриатум в группах с ограничительной и очистительной НА по сравнению с контролем. При этом более высокие показатели интероцептивной точности коррелировали с более высоким уровнем связанности (r=0,54, p =0,007).
- Снижение связанности между левым островком и кластером, включающим в себя левую среднюю лобную извилину и левую нижнюю теменную дольку в группе с очистительной НА по сравнению с группой с ограничительной НА. При этом степень выраженности импульсивности (общий балл по шкале Баррата) (r=0,49, p=0,016) и недовольства своим телом (r=0,32, p=0,027) коррелировали с уровнем снижения связанности.
- Повышение связанности между правым островком и правой средней лобной извилиной в группе с ограничительной НА по сравнению с группой с очистительной НА.
При оценке данных, полученных с помощью seed-based анализа связанности основных областей, определяющих визуальную сеть, с другими регионами головного мозга были получены достоверные различия (p<0,05 для кластера; p<0,001 для вокселя на основе скорректированных значений) в виде: снижения связанности между левой верхней затылочной извилиной и кластером, включающим преимущественно латеральные отделы полушарий мозжечка (и его червя) в группах с ограничительной и очистительной НА по сравнению с контролем.
Обсуждение
Несмотря на значительное количество исследований функциональной связанности мозга при различных расстройствах пищевого поведения (РПП) в состоянии покоя до настоящего времени не было обнаружено (в том числе и в настоящем исследовании) четких биомаркеров данных расстройств. Вместе с этим, наше исследование показало, что в состоянии покоя существуют различия функциональной связанности между различными областями мозга у пациенток с ограничительными и очистительными паттернами пищевого поведения. При этом некоторые из этих различий оказались связаны с психопатологическими проявлениями, определяющими симптоматологию расстройства, например, интероцептивными нарушениями, недовольством своим телом и импульсивностью.
Сильной стороной нашего исследования является наличие достаточно жестких критериев включения и невключения в исследование, что позволяло минимизировать создание смешанных клинических выборок с атипичными формами РПП и исключить влияние психотропных препаратов или системной психотерапии. К ограничениям можно отнести относительно небольшую выборку испытуемых. Будущие исследования с тем же подходом необходимо провести, чтобы подтвердить наши предварительные результаты, обобщить гипотезу и уточнить соображения о различных нейробиологических аспектах нарушений у пациентов с НА. Еще одно ограничение касается использования МРТ-сканера 1,5 Тл. Будущие исследования следует проводить на сканерах мощностью не менее 3 Тл.
В предшествующих исследованиях также были обнаружены изменения связанности островка, например, повышенная функциональная связанность его передней части с дефолтной сетью у больных НА по сравнению с группой контроля [2]. В целом островок можно рассматривать как важную интегративную структуру, обеспечивающую интероцептивное, экстероцептивное и эмоциональное осознание [11] и имеющую разную функциональную связанность ее различных частей с другими структурами мозга в зависимости от особенностей клинической картины НА, что показывают и наши результаты.
В некоторых ранних работах [9] сообщалось о снижении активности предклинья у больных НА. Дальнейшие исследования показали нарушения его связности, например, с левой дорсальной скорлупой [16]. Также была выявлена корреляция между толщиной коры в этой области, статусом питания и когнитивными функциями, что подтверждает критическую роль этой области при НА [4]. В нашем исследовании было показано изменение связанности данной области с дорсальной передней поясной корой. Учитывая, что предклинье и передняя поясная кора рассматриваются в качестве ключевых компонентов сети, поддерживающей процессы самооценивания и связанных с искажением образа тела [17], в дальнейшем эти зоны могут быть обозначены как зоны повышенного интереса при оценке нарушений, обусловливающих нейрофизиологическую основу НА.
Хотя текущие данные о связанности дефолтной сети с другими областями мозга при НА неоднородны, они все же предполагают, что нарушения в этих зонах у больных могут обусловливать изменения в когнитивных функциях, таких как когнитивная гибкость и торможение. [16]. Кроме того, изменения связанности структур внутри самой сети и с другими областями головного мозга могут отражать специфические нарушения самофокусированных размышлений в состоянии покоя [19].
Для изучения зрительно-пространственной и сенсорной обработки при НА исследовали медиальную, латеральную и вентральную зрительные сети, а также соматосенсорную сеть [2, 5]. Учитывая искаженную обработку образа тела у больных НА, функциональная связь этих областей мозга может дать представление о том, почему пациенты неверно воспринимают размеры своего тела. Пациенты с НА показали области сниженной связанности в вентральной зрительной сети, участвующей в пространственной памяти и представлении образов. При этом было продемонстрировано ухудшение зрительной памяти и снижение центральной когерентности при выполнении когнитивных тестов, что коррелировало с различиями в связанности [5]. При этом в нашем исследовании не было найдено корреляций с нарушениями в исполнительных функциях.
Несмотря на различные интерпретации исследований фМРТ покоя, результаты, как правило, совпадают в том, что они идентифицируют функциональные изменения в различных сетях и/или областях у пациентов с НА даже при нормализации веса. В частности, изменения во фронто-париетальной сети мозга, участвующей в когнитивном контроле, были обнаружены как у пациентов с НА, так и в группе пациентов, находящихся в ремиссии [2]. Некоторые авторы считают, что данные изменения, вероятно, могут лежать в основе нарушенного когнитивного контроля за потреблением пищи, а также негативных размышлений о себе и своем теле [1, 3], определяя вероятность рецидива. В связи с этим в дальнейшем мы планируем проведение повторного фМРТ у пациенток, прошедших наше исследование, для выявления стабильных отклонений в нейронных контурах, которые могут быть выявлены уже в ремиссии.
Наше глобальное понимание нейробиологии мозга и его роли в психических расстройствах все еще недостаточно развито для надежной интерпретации таких методов, как фМРТ. Несмотря на то, что идентификация нейронных мишеней для эффективного лечения, в конечном счете, является одной из целей исследований нейровизуализации, в настоящее время необходимы дополнительные исследования, чтобы концептуализировать комплексные этиопатогенетические модели, лежащие в основе НА [13]. Эти исследования могут базироваться, в том числе, на новых подходах в оценках функции мозга при РПП, например, используя анализ нейронной изменчивости [12].
Вместе с этим полученные нами результаты могут предоставить важную информацию для лучшего понимания спектра РПП от НА до нервной булимии и компульсивного переедания (с ожирением и без него) и нейронных механизмов, лежащих в основе перекрещивающихся и отличающихся по сути паттернов поведения, характерных для этих нарушений. Помимо этого, в перспективе возможно использование полученных данных для выделения потенциальных нейрофизиологических мишеней, что особенно важно в ситуации ограниченного эффекта фармакотерапии у больных НА. В свете этого конкретные терапевтические протоколы, такие как когнитивно-ремедиационная терапия, могут стать основными вмешательствами на ранних стадиях лечения РПП, за которыми затем могут следовать более динамичные психотерапевтические подходы. Помимо этого существует возможность воздействовать на выявляемые специфические нейрофункциональные нарушения с помощью различных методов нейромодуляции, таких как транскраниальная магнитная стимуляция и глубокая стимуляция мозга в сочетании с психологической и нутритивной терапией.
Обсуждение
Несмотря на значительное количество исследований функциональной связанности мозга при различных расстройствах пищевого поведения (РПП) в состоянии покоя до настоящего времени не было обнаружено (в том числе и в настоящем исследовании) четких биомаркеров данных расстройств. Вместе с этим, наше исследование показало, что в состоянии покоя существуют различия функциональной связанности между различными областями мозга у пациенток с ограничительными и очистительными паттернами пищевого поведения. При этом некоторые из этих различий оказались связаны с психопатологическими проявлениями, определяющими симптоматологию расстройства, например, интероцептивными нарушениями, недовольством своим телом и импульсивностью.
Сильной стороной нашего исследования является наличие достаточно жестких критериев включения и невключения в исследование, что позволяло минимизировать создание смешанных клинических выборок с атипичными формами РПП и исключить влияние психотропных препаратов или системной психотерапии. К ограничениям можно отнести относительно небольшую выборку испытуемых. Будущие исследования с тем же подходом необходимо провести, чтобы подтвердить наши предварительные результаты, обобщить гипотезу и уточнить соображения о различных нейробиологических аспектах нарушений у пациентов с НА. Еще одно ограничение касается использования МРТ-сканера 1,5 Тл. Будущие исследования следует проводить на сканерах мощностью не менее 3 Тл.
В предшествующих исследованиях также были обнаружены изменения связанности островка, например, повышенная функциональная связанность его передней части с дефолтной сетью у больных НА по сравнению с группой контроля [2]. В целом островок можно рассматривать как важную интегративную структуру, обеспечивающую интероцептивное, экстероцептивное и эмоциональное осознание [11] и имеющую разную функциональную связанность ее различных частей с другими структурами мозга в зависимости от особенностей клинической картины НА, что показывают и наши результаты.
В некоторых ранних работах [9] сообщалось о снижении активности предклинья у больных НА. Дальнейшие исследования показали нарушения его связности, например, с левой дорсальной скорлупой [16]. Также была выявлена корреляция между толщиной коры в этой области, статусом питания и когнитивными функциями, что подтверждает критическую роль этой области при НА [4]. В нашем исследовании было показано изменение связанности данной области с дорсальной передней поясной корой. Учитывая, что предклинье и передняя поясная кора рассматриваются в качестве ключевых компонентов сети, поддерживающей процессы самооценивания и связанных с искажением образа тела [17], в дальнейшем эти зоны могут быть обозначены как зоны повышенного интереса при оценке нарушений, обусловливающих нейрофизиологическую основу НА.
Хотя текущие данные о связанности дефолтной сети с другими областями мозга при НА неоднородны, они все же предполагают, что нарушения в этих зонах у больных могут обусловливать изменения в когнитивных функциях, таких как когнитивная гибкость и торможение. [16]. Кроме того, изменения связанности структур внутри самой сети и с другими областями головного мозга могут отражать специфические нарушения самофокусированных размышлений в состоянии покоя [19].
Для изучения зрительно-пространственной и сенсорной обработки при НА исследовали медиальную, латеральную и вентральную зрительные сети, а также соматосенсорную сеть [2, 5]. Учитывая искаженную обработку образа тела у больных НА, функциональная связь этих областей мозга может дать представление о том, почему пациенты неверно воспринимают размеры своего тела. Пациенты с НА показали области сниженной связанности в вентральной зрительной сети, участвующей в пространственной памяти и представлении образов. При этом было продемонстрировано ухудшение зрительной памяти и снижение центральной когерентности при выполнении когнитивных тестов, что коррелировало с различиями в связанности [5]. При этом в нашем исследовании не было найдено корреляций с нарушениями в исполнительных функциях.
Несмотря на различные интерпретации исследований фМРТ покоя, результаты, как правило, совпадают в том, что они идентифицируют функциональные изменения в различных сетях и/или областях у пациентов с НА даже при нормализации веса. В частности, изменения во фронто-париетальной сети мозга, участвующей в когнитивном контроле, были обнаружены как у пациентов с НА, так и в группе пациентов, находящихся в ремиссии [2]. Некоторые авторы считают, что данные изменения, вероятно, могут лежать в основе нарушенного когнитивного контроля за потреблением пищи, а также негативных размышлений о себе и своем теле [1, 3], определяя вероятность рецидива. В связи с этим в дальнейшем мы планируем проведение повторного фМРТ у пациенток, прошедших наше исследование, для выявления стабильных отклонений в нейронных контурах, которые могут быть выявлены уже в ремиссии.
Наше глобальное понимание нейробиологии мозга и его роли в психических расстройствах все еще недостаточно развито для надежной интерпретации таких методов, как фМРТ. Несмотря на то, что идентификация нейронных мишеней для эффективного лечения, в конечном счете, является одной из целей исследований нейровизуализации, в настоящее время необходимы дополнительные исследования, чтобы концептуализировать комплексные этиопатогенетические модели, лежащие в основе НА [13]. Эти исследования могут базироваться, в том числе, на новых подходах в оценках функции мозга при РПП, например, используя анализ нейронной изменчивости [12].
Вместе с этим полученные нами результаты могут предоставить важную информацию для лучшего понимания спектра РПП от НА до нервной булимии и компульсивного переедания (с ожирением и без него) и нейронных механизмов, лежащих в основе перекрещивающихся и отличающихся по сути паттернов поведения, характерных для этих нарушений. Помимо этого, в перспективе возможно использование полученных данных для выделения потенциальных нейрофизиологических мишеней, что особенно важно в ситуации ограниченного эффекта фармакотерапии у больных НА. В свете этого конкретные терапевтические протоколы, такие как когнитивно-ремедиационная терапия, могут стать основными вмешательствами на ранних стадиях лечения РПП, за которыми затем могут следовать более динамичные психотерапевтические подходы. Помимо этого существует возможность воздействовать на выявляемые специфические нейрофункциональные нарушения с помощью различных методов нейромодуляции, таких как транскраниальная магнитная стимуляция и глубокая стимуляция мозга в сочетании с психологической и нутритивной терапией.
Несмотря на значительное количество исследований функциональной связанности мозга при различных расстройствах пищевого поведения (РПП) в состоянии покоя до настоящего времени не было обнаружено (в том числе и в настоящем исследовании) четких биомаркеров данных расстройств. Вместе с этим, наше исследование показало, что в состоянии покоя существуют различия функциональной связанности между различными областями мозга у пациенток с ограничительными и очистительными паттернами пищевого поведения. При этом некоторые из этих различий оказались связаны с психопатологическими проявлениями, определяющими симптоматологию расстройства, например, интероцептивными нарушениями, недовольством своим телом и импульсивностью.
Сильной стороной нашего исследования является наличие достаточно жестких критериев включения и невключения в исследование, что позволяло минимизировать создание смешанных клинических выборок с атипичными формами РПП и исключить влияние психотропных препаратов или системной психотерапии. К ограничениям можно отнести относительно небольшую выборку испытуемых. Будущие исследования с тем же подходом необходимо провести, чтобы подтвердить наши предварительные результаты, обобщить гипотезу и уточнить соображения о различных нейробиологических аспектах нарушений у пациентов с НА. Еще одно ограничение касается использования МРТ-сканера 1,5 Тл. Будущие исследования следует проводить на сканерах мощностью не менее 3 Тл.
В предшествующих исследованиях также были обнаружены изменения связанности островка, например, повышенная функциональная связанность его передней части с дефолтной сетью у больных НА по сравнению с группой контроля [2]. В целом островок можно рассматривать как важную интегративную структуру, обеспечивающую интероцептивное, экстероцептивное и эмоциональное осознание [11] и имеющую разную функциональную связанность ее различных частей с другими структурами мозга в зависимости от особенностей клинической картины НА, что показывают и наши результаты.
В некоторых ранних работах [9] сообщалось о снижении активности предклинья у больных НА. Дальнейшие исследования показали нарушения его связности, например, с левой дорсальной скорлупой [16]. Также была выявлена корреляция между толщиной коры в этой области, статусом питания и когнитивными функциями, что подтверждает критическую роль этой области при НА [4]. В нашем исследовании было показано изменение связанности данной области с дорсальной передней поясной корой. Учитывая, что предклинье и передняя поясная кора рассматриваются в качестве ключевых компонентов сети, поддерживающей процессы самооценивания и связанных с искажением образа тела [17], в дальнейшем эти зоны могут быть обозначены как зоны повышенного интереса при оценке нарушений, обусловливающих нейрофизиологическую основу НА.
Хотя текущие данные о связанности дефолтной сети с другими областями мозга при НА неоднородны, они все же предполагают, что нарушения в этих зонах у больных могут обусловливать изменения в когнитивных функциях, таких как когнитивная гибкость и торможение. [16]. Кроме того, изменения связанности структур внутри самой сети и с другими областями головного мозга могут отражать специфические нарушения самофокусированных размышлений в состоянии покоя [19].
Для изучения зрительно-пространственной и сенсорной обработки при НА исследовали медиальную, латеральную и вентральную зрительные сети, а также соматосенсорную сеть [2, 5]. Учитывая искаженную обработку образа тела у больных НА, функциональная связь этих областей мозга может дать представление о том, почему пациенты неверно воспринимают размеры своего тела. Пациенты с НА показали области сниженной связанности в вентральной зрительной сети, участвующей в пространственной памяти и представлении образов. При этом было продемонстрировано ухудшение зрительной памяти и снижение центральной когерентности при выполнении когнитивных тестов, что коррелировало с различиями в связанности [5]. При этом в нашем исследовании не было найдено корреляций с нарушениями в исполнительных функциях.
Несмотря на различные интерпретации исследований фМРТ покоя, результаты, как правило, совпадают в том, что они идентифицируют функциональные изменения в различных сетях и/или областях у пациентов с НА даже при нормализации веса. В частности, изменения во фронто-париетальной сети мозга, участвующей в когнитивном контроле, были обнаружены как у пациентов с НА, так и в группе пациентов, находящихся в ремиссии [2]. Некоторые авторы считают, что данные изменения, вероятно, могут лежать в основе нарушенного когнитивного контроля за потреблением пищи, а также негативных размышлений о себе и своем теле [1, 3], определяя вероятность рецидива. В связи с этим в дальнейшем мы планируем проведение повторного фМРТ у пациенток, прошедших наше исследование, для выявления стабильных отклонений в нейронных контурах, которые могут быть выявлены уже в ремиссии.
Наше глобальное понимание нейробиологии мозга и его роли в психических расстройствах все еще недостаточно развито для надежной интерпретации таких методов, как фМРТ. Несмотря на то, что идентификация нейронных мишеней для эффективного лечения, в конечном счете, является одной из целей исследований нейровизуализации, в настоящее время необходимы дополнительные исследования, чтобы концептуализировать комплексные этиопатогенетические модели, лежащие в основе НА [13]. Эти исследования могут базироваться, в том числе, на новых подходах в оценках функции мозга при РПП, например, используя анализ нейронной изменчивости [12].
Вместе с этим полученные нами результаты могут предоставить важную информацию для лучшего понимания спектра РПП от НА до нервной булимии и компульсивного переедания (с ожирением и без него) и нейронных механизмов, лежащих в основе перекрещивающихся и отличающихся по сути паттернов поведения, характерных для этих нарушений. Помимо этого, в перспективе возможно использование полученных данных для выделения потенциальных нейрофизиологических мишеней, что особенно важно в ситуации ограниченного эффекта фармакотерапии у больных НА. В свете этого конкретные терапевтические протоколы, такие как когнитивно-ремедиационная терапия, могут стать основными вмешательствами на ранних стадиях лечения РПП, за которыми затем могут следовать более динамичные психотерапевтические подходы. Помимо этого существует возможность воздействовать на выявляемые специфические нейрофункциональные нарушения с помощью различных методов нейромодуляции, таких как транскраниальная магнитная стимуляция и глубокая стимуляция мозга в сочетании с психологической и нутритивной терапией.
Вклад авторов:
А.А. Пичиков разработал структуру исследования, координировал его осуществление и написал рукопись статьи; А.А. Пичиков, Д.И. Тихомиров, Т.А. Саломатина, Л.Р. Ахмерова участвовали в наборе пациентов для исследования, проводили оценку клинических показателей и осуществляли сбор психометрических данных; Т.А. Саломатина, Р.В. Гребенщикова, Л.В. Лукина осуществили сбор данных фМРТ и морфометрии головного мозга у пациентов; Т.А. Саломатина, А.А. Пичиков, Ф.Ю. Фомин обработали и проанализировали данные фМРТ, осуществили статистический анализ; Ю.В. Попов, Д.И. Громыко участвовали в доработке и дополнении рукописи статьи; Л.Р. Ахмерова составила список литературы и проверила рукопись на наличие грамматических ошибок. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: исследование проведено без спонсорской поддержки.
А.А. Пичиков разработал структуру исследования, координировал его осуществление и написал рукопись статьи; А.А. Пичиков, Д.И. Тихомиров, Т.А. Саломатина, Л.Р. Ахмерова участвовали в наборе пациентов для исследования, проводили оценку клинических показателей и осуществляли сбор психометрических данных; Т.А. Саломатина, Р.В. Гребенщикова, Л.В. Лукина осуществили сбор данных фМРТ и морфометрии головного мозга у пациентов; Т.А. Саломатина, А.А. Пичиков, Ф.Ю. Фомин обработали и проанализировали данные фМРТ, осуществили статистический анализ; Ю.В. Попов, Д.И. Громыко участвовали в доработке и дополнении рукописи статьи; Л.Р. Ахмерова составила список литературы и проверила рукопись на наличие грамматических ошибок. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: исследование проведено без спонсорской поддержки.
References.
- Abbate-Daga G, Buzzichelli S, Amianto F, et al. Cognitive flexibility in verbal and nonverbal domains and decision making in anorexia nervosa patients: a pilot study. BMC Psychiatry. 2011;7:11–162.
- Boehm I, Geisler D, King JA, et al. Increased resting state functional connectivity in the fronto-parietal and default mode network in anorexia nervosa. Front Behav Neurosci. 2014;2:8–346.
- Canna A, Prinster A, Monteleone AM, et al. Interhemispheric functional connectivity in anorexia and bulimia nervosa. Eur J Neurosci. 2017;45:1129–40.
- de la Cruz F, Schumann A, Suttkus S, et al. Cortical thinning and associated connectivity changes in patients with anorexia nervosa. Transl Psychiatry. 2021;11(1):95.
- Favaro A, Santonastaso P, Manara R, et al. Disruption of visuospatial and somatosensory functional connectivity in anorexia nervosa. Biol. Psychiatry. 2012;72:864–870.
- Gaudio S, Wiemerslage L, Brooks SJ, et al. A systematic review of restingstate functional-MRI studies in anorexia nervosa: Evidence for functional connectivity impairment in cognitive control and visuospatial and body-signal integration . Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2016; 71:578–589.
- Iwajomo T, Bondy SJ, Oliveira C, et al. Excess mortality associated with eating disorders: population-based cohort study. Br J Psychiatry. 2021; 219(3):487-493.
- Kaye WH, Wierenga CE, Bailer UF, et al. Nothing tastes as good as skinny feels: the neurobiology of anorexia nervosa. Trends in Neurosciences. 2013; 36(2):110–120.
- McFadden K., Tregellas J., Shott M., et al. Reduced salience and default mode network activity in women with anorexia nervosa. Journal of Psychiatry and Neuroscience. 2014;39(3):178–188.
- Preti A, Rocchi MB, Sisti D, et al. A comprehensive meta-analysis of the risk of suicide in eating disorders. Acta Psychiatr Scand. 2011;124(1):6-17.
- Simmons WK, Avery JA, Barcalow JC, et al. Keeping the body in mind: insula functional organization and functional connectivity integrate interoceptive, exteroceptive, and emotional awareness. Hum Brain Mapp. 2013;34(11):2944-58.
- Spalatro AV, Amianto F, Huang Z, et al. Neuronal variability of Resting State activity in Eating Disorders: increase and decoupling in Ventral Attention Network and relation with clinical symptoms. Eur Psychiatry. 2019;55:10-17.
- Steward T, Menchon JM, Jiménez-Murcia S, et al. Neural Network Alterations Across Eating Disorders: A Narrative Review of fMRI Studies. Curr Neuropharmacol. 2018;16(8):1150-1163.
- Treasure J, Zipfel S, Micali N. Anorexia nervosa. Nature Reviews Disease Primers. 2015; 1(1):15074. 15. Uniacke B, Wang Y, Biezonski D, et al. Resting-state connectivity within and across neural circuits in anorexia nervosa. Brain Behav. 2019;9(1):e01205. 16. Via E, Calvo A, de la Serna E, et al. Longitudinal study in adolescent anorexia nervosa: evaluation of cortico-striatal and default mode network resting-state brain circuits. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2023;32(3):513-526. 17. Via E, Goldberg X, Sanchez I, et al. Self and other body perception in anorexia nervosa: The role of posterior DMN nodes. World J Biol Psychiatry. 2018;19(3):210-224. 18. Ward ZJ, Rodriguez P, Wright DR, et al. Estimation of Eating Disorders Prevalence by Age and Associations With Mortality in a Simulated Nationally Representative US Cohort. JAMA Netw Open. 2019;2(10):e1912925. 19. Yeshurun Y, Nguyen M, Hasson U, et al. The default mode network: where the idiosyncratic self meets the shared social world. Nat Rev Neurosci. 2021;22(3):181-192. 20. Zipfel S, Giel KE, Bulik CM, et al. Anorexia nervosa: aetiology, assessment, and treatment. The Lancet Psychiatry. 2015; 2(12):1099–1111.